Sci Adv | 喻剑华/刘芳/孙丽君/张福杰/盛慧明团队合作发表HIV不完全免疫重 ...

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尽管高效联合抗反转录病毒治疗（ART）已显著改善HIV感染者的预后，但不完全免疫重建（Incomplete Immune Reconstitution,IIR）仍是困扰临床的重大挑战。IIR表现为尽管病毒载量持续受到有效抑制，CD4⁺ T细胞计数却无法恢复至正常水平，导致机会性感染、恶性肿瘤及非艾滋病相关事件的风险显著升高。
现有的IIR预测模型存在明显局限：多依赖单中心、小样本数据，且通常仅使用基线变量或有限时间点的离散检测值，无法捕捉免疫重建过程中复杂的纵向动态变化轨迹。正如既往研究所揭示的，HIV感染者的CD4⁺ T细胞计数随时间呈现显著的非线性波动，仅靠“快照式”评估显然难以全面刻画免疫恢复全貌。
近日，杭州市西溪医院喻剑华/刘芳团队、上海交通大学医学院附属同仁医院盛慧明团队、首都医科大学附属北京地坛医院张福杰团队以及首都医科大学附属北京佑安医院孙丽君团队合作，在 Science Advances 发表研究：Dynamic prediction of HIV-related incomplete immune reconstitution: A multicenter, large cohort study using advanced joint modeling，开发了基于贝叶斯联合建模的HIV不完全免疫重建动态预测系统（DJPSIIR）。该系统基于全国31个省份、超过21,000例感染者的长期随访数据，实现了对5~7年IIR风险的高精度动态预测，AUROC达0.890~0.912，优于临床专家判断和19种机器学习算法。


本研究是一项大规模多中心观察性队列研究，数据来源于中国全国免费抗病毒治疗项目（NFATP），覆盖31个省级行政区，时间跨度从2003年至2024年。
研究纳入三个队列：开发队列：杭州市西溪医院（n=3,688）；验证队列1：北京地坛医院（n=7,750）；验证队列2：北京佑安医院（n=10,424）。共计21,862例HIV感染者，累计随访142,554人年，评估了252,143次CD4和CD4/CD8检测数据。中位随访时间在三个中心分别为5.0年、6.4年和6.3年。
研究团队采用贝叶斯联合建模（Bayesian Joint Modeling）方法，整合CD4⁺ T细胞计数和CD4/CD8比值的纵向轨迹与临床参数，构建动态预测系统DJPSIIR（Dynamic Joint Prediction System for IIR Risk）。该方法的核心优势在于能有效整合不同时间间隔记录的纵向参数，并纳入时变预后因子，从而随患者每次新的随访检测不断更新风险预测。
一、动态预测性能优异
DJPSIIR利用1~4年的拟合轨迹预测后续5~7年的IIR风险，三个时间维度的整体AUROC分别为：5年预测：0.912；6年预测：0.895；7年预测：0.890
值得注意的是，随着每次新检测数据的加入，预测性能持续改善——5年预测AUROC从0.893提升至0.931，6年预测从0.876提升至0.914，7年预测从0.872提升至0.909，体现了动态更新的独特优势。
二、显著优于临床专家判断
在盲法头对头对比实验中，DJPSIIR-4年轨迹模型的平均准确率为0.851，较临床专家驱动预测模型（EDPM）的平均准确率0.640相对提升约33%；真阳性率（即正确识别出高风险患者的比例）由EDPM的不足0.225提升至0.771~0.863，约为前者的3.4~3.8倍，且假阳性率相当或更低。在5、6、7年预测时点上，DJPSIIR的准确率分别为80.8%、84.2%和85.0%，而临床专家仅为62.5%、63.3%和63.3%。此外，专家评估者之间的一致性（Fleiss' κ）仅为0.355~0.379，属于中等水平，提示仅凭临床经验评估长期IIR风险存在较大主观差异。
决策曲线分析（DCA）也显示，随着轨迹时间跨度从1年增至4年，各队列的净收益均有不同程度的改善——西溪队列从0.51提升至0.63，地坛队列从0.39提升至0.58，佑安队列从0.38提升至0.58。
三、优于19种机器学习算法
在采用自主特征选择的比较中，DJPSIIR在三个中心的最低AUROC为0.868，高于19种算法的最高AUROC 0.761。即使为机器学习算法提供与DJPSIIR相同的10个基线预测变量，各算法的最高AUROC分别为0.794（k近邻，西溪）、0.765（逻辑回归，地坛）和0.748（逻辑回归，佑安），均未超过DJPSIIR的基准线。
四、跨方案稳健验证
模型在不同ART方案亚组中均保持稳健表现——EFV+TDF+3TC方案组、非EFV+TDF+3TC方案组、治疗方案切换组和维持初始方案组的AUROC均维持在较高水平。排除2020-2022年新冠疫情期间入组者后，各中心AUROC仍保持在0.859以上。
五、关键预测因子解析
模型中五个输入变量的重要性排序：1. CD4纵向轨迹（最重要）——直接捕捉免疫重建动态2. CD4/CD8比值纵向轨迹——综合反映CD4⁺细胞恢复与CD8⁺细胞激活水平的平衡3. 年龄4. 基线CD4计数5. 总胆固醇（TC）水平
研究团队开发了DJPSIIR临床应用工具，可与电子病历系统集成，自动提取患者数据并生成实时IIR风险预测。该工具可输出包含CD4⁺ T细胞轨迹、CD4/CD8比值趋势和风险评估结果的可视化报告，并随新检测结果自动更新。
该模型定量识别高风险个体，支撑三大可操作策略：风险适应的随访间隔——避免过度监测和监测不足。靶向预防——如延长肺孢子菌肺炎预防、提前启动肿瘤筛查。高效临床试验入组——将资源集中于最可能获益的受试者。
本研究存在一定的局限性：队列均为中国HIV感染者，男性占比近95%（反映中国以男男性传播为主的流行病学特征），需在不同人群和地区进一步验证。未来前瞻性研究将有助于评估DJPSIIR在实际临床决策中的影响。
这项研究通过迄今最大规模的多中心HIV免疫重建队列，建立了基于贝叶斯联合建模的IIR动态预测系统，突破了传统静态预测模型的局限，为HIV感染者的精准化管理和个体化干预提供了新的工具。该工作也展示了动态纵向建模方法在慢性传染病管理领域的应用前景。
杭州市西溪医院刘芳、首都医科大学附属北京地坛医院张晗希和首都医科大学附属北京佑安医院王茜为本文共同第一作者。杭州市西溪医院刘芳、上海交通大学医学院附属同仁医院盛慧明、杭州市西溪医院喻剑华、首都医科大学附属北京地坛医院张福杰和首都医科大学附属北京佑安医院孙丽君为本文共同通讯作者。黄劲松、师金川、杨宗兴、包剑锋、赵红心、蒲春文、王珊珊、徐爱芳、王妙禅、晏定燕、李运江和孙睿等共同作者亦为该研究做出了重要贡献，在此感谢每一位作者为这项研究付出的努力与贡献。
10.1126/sciadv.aeb2781
制版人： 十一
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